Einfluss von Arzneimitteln
auf die intestinale Mikrobiota
Dass Antibiotika einen direkten Einfluss auf die Zusammensetzung und Funktion der intestinalen Mikrobiota haben, ist bekannt.1 Neuerdings stehen aber auch andere Arzneimittelgruppen in Verdacht, die intestinale Mikrobiota negativ zu verändern.2
Dabei gerieten zunächst häufig verschriebene bzw. eingenommene Wirkstoffe in den Fokus, die bekanntermaßen gastrointestinale Nebenwirkungen haben. Zu diesen zählen u.a.:
- Protonenpumpeninhibitoren (PPI)2–10
- Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), wie z.B. Celecoxib, Naproxen, Ibuprofen, Aspirin2,11
- Metformin2,12–15
- Statine2
- Opioide2
- Laxantien, auch zur Darmspülung zur Koloskopie-Vorbereitung16–19
- Psychopharmaka und Antidepressiva, wie z.B. trizyklische Antidepressiva oder selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)2
- Chemotherapeutika20
Veränderungen innerhalb der intestinalen Mikrobiota durch Arzneimittel können sich auf verschiedenen Ebenen zeigen:
- Veränderungen der Diversität Veränderungen der mikrobiellen Vielfalt im Darm, entweder im Vergleich zu unbehandelten bzw. Placebo-behandelten Kontrollpersonen (α-Diversität).
- Taxonomische Veränderungen Veränderungen innerhalb bestimmter Bakterien-Gruppen, z.B. auf Phyla-, Familien-, Gattungs- oder Spezies-Ebene
- Auftreten pathogener Keime wie z.B. Clostridium difficile.
Viele, zum Teil häufig eingesetzte, Arzneimittel stehen im Verdacht, die Zusammensetzung der Mikrobiota im Darm nachhaltig zu verändern
Bei allen oben genannten nicht-antibiotischen Arzneimitteln konnten Veränderungen der intestinalen Mikrobiota festgestellt werden, wobei sich diese in Stärke und Dauer zum Teil stark zu unterscheiden scheinen.2
Auch sind die Effekte dieser Wirkstoffe derzeit noch unterschiedlich gut untersucht und verstanden.
So muss weiterhin berücksichtig werden, dass nicht nur die Arzneimittel einen Einfluss auf die intestinale Mikrobiota haben können, sondern auch die zugrundeliegenden Erkrankungen. Ein Beispiel dafür sind die Erkrankung Diabetes mellitus Typ 221,22 und das dort häufig eingesetzte Metformin12–14.
Einfluss von Protonenpumpen-Inhibitoren auf die intestinale Mikrobiota
Auch wenn es bis heute noch nicht annährend so viele Studien zum Einfluss von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota gibt wie im Bereich der Antibiotika, häufen sich insbesondere hier die Hinweise, dass PPI die intestinale Mikrobiota in Qualität und Quantität verändern können.
Dies ist für die Praxis bereits heute interessant, da PPI weltweit zu den Top 10 der am meisten eingesetzten Arzneimittel gehören. In Deutschland stehen die Wirkstoffe Pantoprazol und Omeprazol zudem mit einer täglichen Dosis von 20 mg für die Selbstmedikation von Sodbrennen zur Verfügung.
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) reduzieren die Ausschüttung der Magensäure, indem sie die Protonenpumpe in den Belegzellen des Magens irreversibel hemmen. Sie wirken dabei nicht lokal aus dem Lumen des Magens, sondern müssen zunächst im Dünndarm resorbiert werden und gelangen im Anschluss über den Blutkreislauf zu den Belegzellen. PPI sind sogenannte Prodrugs und werden erst in den Canaliculi, den Sekretkanälchen der Belegzellen, durch die Salzsäure in ihre aktive Form umgewandelt.
- Veränderung der Diversität:
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) können die Diversität der intestinalen Mikrobiota reduzieren
Bereits mehrere Human-Studien haben untersucht, welchen Einfluss PPI auf die mikrobielle Diversität haben. Wenn auch nicht alle diese Studien eine signifikante Veränderung der Diversität durch PPI feststellen konnten5–10, zeigte sich in einer Subgruppen-Analyse von 221 PPI-Anwendern aus drei voneinander unabhängigen Kohorten, die im Rahmen anderer Studien untersucht wurden, dass die Einnahme von PPI mit einer signifikant geringeren α-Diversität assoziiert ist.3 Dabei muss jedoch berücksichtig werden, dass bei der einzelnen Betrachtung jeder dieser drei Kohorten der Effekt nicht mehr signifikant war.3
Eine zweite Studie, in der die PPI-Einnahme mit einer signifikant geringeren a-Diversität assoziiert war, hat aus einer großen englischen Zwillingsstudie mit 1.827 Personen mit einem durchschnittlichen Alter von 62 Jahren und einem Gesamtanteil von 90% Frauen die intestinale Mikrobiota von 1.200 PPI-Anwendern untersucht.4 Auch hier war der Effekt jedoch nicht mehr signifikant, wenn die Daten hinsichtlich verschiedener Confounder wie BMI, Alter, gastrointestinalen Erkrankungen, Gebrechlichkeit oder Verwandtschaftsverhältnis adjustiert wurden.4
Die derzeitige Datenlage ist somit noch zu uneindeutig, um eine abschließende Bewertung vorzunehmen. Es zeigt sich durchaus der Trend zu einer reduzierten mikrobiellen Diversität durch PPI, inwiefern dieser Effekt jedoch signifikant ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
- Taxonomische Veränderungen:
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) haben einen signifikanten Einfluss auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota
Unabhängig von der Kenngröße der Diversität kann es durch die Einnahme von PPI zu einer signifikanten Veränderung der intestinalen Mikrobiota auf taxonomischer Ebene kommen.3–6,10
Gleich mehrere Human-Studien konnten zeigen, dass bei PPI-Einnahme signifikant mehr Bakterien aus der oralen Mikrobiota sowie des oberen Gastrointestinaltrakts, wie z.B. Streptococcus-Spezies, im Darm nachgewiesen werden können.3–5 Es wird angenommen, dass durch die Erhöhung des pH-Werts im Magen Keime des oberen Gastrointestinaltrakts die Magenpassage überleben und sich so in den darunterliegenden Darmabschnitten ansiedeln können. Daher wird derzeit ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von PPI und der dabei häufig beobachteten Überwucherung des Dünndarms (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) diskutiert.23
Insgesamt scheinen nach heutigem Kenntnisstand etwa 20% aller Bakterientaxa durch die PPI-Einnahme in ihrer Anzahl veränderbar zu sein. Diese Veränderungen zeigen sich – neben der Zunahme oraler Bakterien – in der Abnahme kommensaler Darmbakterien, wie z.B. der Gattungen Bifidobacterium oder Faecalibacterium8,23–25, was unter anderem mit gastrointestinalen Inflammationen sowie einer reduzierten Kolonisationsresistenz und damit mit einem erhöhten Risiko für Infektionen mit pathogenen Keimen, wie Clostridium difficile assoziiert ist.
- Auftreten pathogener Keime:
Protonenpumpen-Inhibitoren sind mit einem erhöhten Risiko für Clostridium difficile-Infektionen assoziiert
Eine groß angelegte Meta-Analyse bestätigt diesen Zusammenhang: Nach Auswertung von 23 Studien mit fast 300.000 Patienten kamen die Autoren der Analyse zu dem Schluss, dass eine PPI-Einnahme das Risiko einer Clostridium difficile-Infektion (CDI) signifikant um 65% steigern kann.26
Kombinierte Arzneimittel-Gaben und Polymedikationen sind eine besondere Herausforderung für die intestinale Mikrobiota
Polymedikationen können bekanntermaßen verstärkt zu Wechsel- und Nebenwirkungen führen. Dies scheint insbesondere auch für die intestinale Mikrobiota ein Problem zu sein.
Bei älteren hospitalisierten Patienten besteht beispielsweise eine signifikant negative Korrelation zwischen der Diversität der intestinalen Mikrobiota und der Anzahl der eingenommenen Medikamente.27
Darüber hinaus ist bekannt, dass die Kombination von einem Protonenpumpeninhibitor mit zwei Antibiotika im Rahmen der Helicobacter pylori-Eradikationtherapie (Triple-Therapie) verstärkt zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Antibiotika-assoziierten Diarrhöen, Geschmacksveränderungen oder Übelkeit führt.28
Auch die Veränderungen der intestinalen Mikrobiota nach Standard Triple-Therapien scheinen besonders stark ausgeprägt zu sein, wie eine Reihe von Human-Studien belegen.29–31
Triple-Therapien bei Helicobacter pylori-Infektionen können die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota nachweislich über mehrere Jahre hinweg verändern
Abb. 1: Antibiotika-assoziierte Dysbiosen können in Abhängigkeit vom Wirkstoff über mehrere Jahre hin fortbestehen.29
Besonders eindrucksvoll konnte in einer Langzeit-Untersuchung gezeigt werden, dass bis zu 4 Jahre nach Helicobacter pylori-Eradikation die intestinale Mikrobiota in ihrer Zusammensetzung verändert war.29
Doppelt gut – Probiotika können die Effektivität einer Helicobacter pylori-Eradikation steigern und Nebenwirkungen reduzieren
Eine begleitende Probiotika-Gabe ist daher insbesondere bei Helicobacter pylori-Eradikationstherapien sinnvoll. Eine Vielzahl an Studien sowie Meta-Analysen belegt dabei den zusätzlichen Nutzen einer gezielten Probiose, die sich sowohl in einer besseren Verträglichkeit als auch in einer höheren Effektivität der Eradikations-Therapie äußert.32–35
Aktuelle Meta-Analysen zeigen, dass durch den Einsatz von Probiotika gastrointestinale Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksirritationen und Diarrhöen signifikant reduziert werden können.32,33 Das relative Risiko (RR) liegt hier bei 0,37 (95% CI 0,20-0,69) mit einer number needed treat (NNT) von 5 (95% CI 4-10).33
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass bestimmte Probiotika die Erfolgsrate einer H. pylori-Eradikationstherapie signifikant um ca. 12% (RR 1,122; 95% CI 1,091-1,153; p<0,001 nach intention-to-treat-Analyse von 30 RCTs mit insgesamt 4302 Patienten) verbessern können.32 Einzelne Studien zeigen für bestimmte Probiotika, darunter ein Multispezies-Probiotikum, sogar eine Erhöhung der Eradikationsrate zwischen 19-27%.34,35
Die positiven Studienergebnisse zum Einsatz von Probiotika im Rahmen von H. pylori-Eradikationstherapien haben bereits Einzug in die S2k-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ gefunden. Dort wird die Gabe von Probiotika zur Verbesserung der Verträglichkeit sowie der Effektivität mit starkem Konsens empfohlen.28
Abb. 2: Arzneimittel, die einen Einfluss auf die intestinale Mikrobiota haben können.1, 2
Fazit
Neben Antibiotika kann eine Vielzahl anderer Medikamente einen Einfluss auf die intestinale Mikrobiota haben. Jedoch sind die Effekte dieser nicht-antibiotischen Wirkstoffe derzeit noch bei weitem nicht so gut verstanden wie auf dem Gebiet der Antibiotika.
Es bleibt daher spannend zu verfolgen, welche weiteren Ergebnisse in der Zukunft zu Arzneimittel-assoziierten Dysbiosen veröffentlich werden und welche therapeutischen Maßnahmen daraus abgeleitet werden können, um die intestinale Mikrobiota gezielt zu schützen und damit letztendlich die Gesundheit von Patienten zu verbessern.
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Literatur
-
- 1. Ferrer, M., Méndez-García, C., Rojo, D., Barbas, C. & Moya, A. Antibiotic use and microbiome function. Biochem. Pharmacol. 134, 114–126 (2017).
- 2. Le Bastard, Q. et al. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment. Pharmacol. Ther. 47, 332–345 (2018).
- 3. Imhann, F. et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut 65, 740–748 (2016).
- 4. Jackson, M. A. et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 65, 749–756 (2016).
- 5. Freedberg, D. E. et al. Proton Pump Inhibitors Alter Specific Taxa in the Human Gastrointestinal Microbiome: A Crossover Trial. Gastroenterology 149, 883–885.e9 (2015).
- 6. Clooney, A. G. et al. A comparison of the gut microbiome between long-term users and non-users of proton pump inhibitors. Aliment. Pharmacol. Ther. 43, 974–984 (2016).
- 7. Tsuda, A. et al. Influence of Proton-Pump Inhibitors on the Luminal Microbiota in the Gastrointestinal Tract. Clin. Transl. Gastroenterol. 6, e89 (2015).
- 8. Takagi, T. et al. The influence of long-term use of proton pump inhibitors on the gut microbiota: an age-sex-matched case-control study. J. Clin. Biochem. Nutr. 62, 100–105 (2018).
- 9. Reveles, K. R., Ryan, C. N., Chan, L., Cosimi, R. A. & Haynes, W. L. Proton pump inhibitor use associated with changes in gut microbiota composition. Gut gutjnl-2017-315306 (2017). doi:10.1136/gutjnl-2017-315306
- 10. Kostrzewska, M. et al. The effect of omeprazole treatment on the gut microflora and neutrophil function. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. (2017). doi:10.1016/j.clinre.2017.01.004
- 11. Mäkivuokko, H., Tiihonen, K., Tynkkynen, S., Paulin, L. & Rautonen, N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br. J. Nutr. 103, 227 (2010).
- 12. Zhernakova, A. et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science (80-. ). 352, 565–569 (2016).
- 13. de la Cuesta-Zuluaga, J. et al. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid–Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care 40, 54–62 (2017).
- 14. Forslund, K. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 528, 262–266 (2015).
- 15. Wu, H. et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat. Med. 23, 850–858 (2017).
- 16. Jalanka, J. et al. Effects of bowel cleansing on the intestinal microbiota. Gut 64, 1562–1568 (2015).
- 17. Harrell, L. et al. Standard Colonic Lavage Alters the Natural State of Mucosal-Associated Microbiota in the Human Colon. PLoS One 7, e32545 (2012).
- 18. Drago, L. et al. Treatment of Atopic Dermatitis Eczema With a High Concentration of Lactobacillus salivarius LS01 Associated With an Innovative Gelling Complex. J. Clin. Gastroenterol. 48, S47–S51 (2014).
- 19. O’Brien, C. L., Allison, G. E., Grimpen, F. & Pavli, P. Impact of colonoscopy bowel preparation on intestinal microbiota. PLoS One 8, e62815 (2013).
- 20. Zwielehner, J. et al. Changes in Human Fecal Microbiota Due to Chemotherapy Analyzed by TaqMan-PCR, 454 Sequencing and PCR-DGGE Fingerprinting. PLoS One 6, e28654 (2011).
- 21. Allin, K. H., Nielsen, T. & Pedersen, O. Mechanisms in endocrinology: Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol. 172, R167-77 (2015).
- 22. Arora, T. & Bäckhed, F. The gut microbiota and metabolic disease: current understanding and future perspectives. J. Intern. Med. (2016). doi:10.1111/joim.12508
- 23. Freedberg, D. E., Lebwohl, B. & Abrams, J. A. The Impact of Proton Pump Inhibitors on the Human Gastrointestinal Microbiome. Clin. Lab. Med. 34, 771–785 (2014).
- 24. Imhann, F. et al. The influence of proton pump inhibitors and other commonly used medication on the gut microbiota. Gut Microbes 8, 351–358 (2017).
- 25. Naito, Y., Kashiwagi, K., Takagi, T., Andoh, A. & Inoue, R. Intestinal Dysbiosis Secondary to Proton-Pump Inhibitor Use. Digestion 97, 195–204 (2018).
- 26. Janarthanan, S., Ditah, I., Adler, D. G. & Ehrinpreis, M. N. Clostridium difficile-Associated Diarrhea and Proton Pump Inhibitor Therapy: A Meta-Analysis. Am. J. Gastroenterol. 107, 1001–1010 (2012).
- 27. Ticinesi, A. et al. Gut microbiota composition is associated with polypharmacy in elderly hospitalized patients. Sci. Rep. 7, 11102 (2017).
- 28. Fischbach, W. et al. S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Z Gastroenterol 54, 327 – 363 (2016).
- 29. Jakobsson, H. E. et al. Short-Term Antibiotic Treatment Has Differing Long-Term Impacts on the Human Throat and Gut Microbiome. PLoS One 5, e9836 (2010).
- 30. Sjölund, M., Wreiber, K., Andersson, D. I., Blaser, M. J. & Engstrand, L. Long-term persistence of resistant Enterococcus species after antibiotics to eradicate Helicobacter pylori. Ann. Intern. Med. 139, 483–7 (2003).
- 31. Yap, T. W.-C. et al. Helicobacter pylori Eradication Causes Perturbation of the Human Gut Microbiome in Young Adults. PLoS One 11, e0151893 (2016).
- 32. Lau, C., Ward, A. & Chamberlain, R. Probiotics improve the efficacy of standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori a meta-analysis. Infect. Drug Resist. Volume 9, 275–289 (2016).
- 33. Videlock, E. J. & Cremonini, F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther. 35, 1355–69 (2012).
- 34. de Bortoli, N. et al. Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Prospective Study of Triple Therapy Versus Triple Therapy Plus Lactoferrin and Probiotics. Am. J. Gastroenterol. 102, 951–956 (2007).
- 35. Tolone, S., Pellino, V., Vitaliti, G., Lanzafame, A. & Tolone, C. Evaluation of Helicobacter Pylori eradication in pediatric patients by triple therapy plus lactoferrin and probiotics compared to triple therapy alone. Ital. J. Pediatr. 38, 63 (2012)
-
